来源:学术经纬
今日,顶尖学术期刊《细胞》杂志刊登了一篇来自麻省理工学院(MIT)的研究论文。科学家们通过一种深度学习系统,让人工智能“慧眼识珠”,发现了一种潜在糖尿病药物的抗菌潜力。在动物实验中,这种全新的抗生素能有效杀死一种对已知所有抗生素都耐药的超级细菌。这一重磅发现也登上了当期《细胞》杂志的封面。
Image credit: Amanda Cicero, Luca Vallescura, Darryl “Moose” Norris, and Chris Sinclair科学家们是怎么想到用人工智能来寻找新型抗生素的呢?在论文的开头,他们介绍说自青霉素诞生以来,抗生素已经成为了现代医学的基石之一。然而随着抗生素的滥用,越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性。不幸的是,过去许多抗生素都来自于土壤中的微生物,用开发传统药物的方式来开发抗生素并不容易。这也就不难理解,为何在过去的几十年里,诞生的新型抗生素寥寥无几,且结构上与过去已有的抗生素大同小异。
为了改变这一困境,研究人员们开发了一种机器学习的模型。具体来看,这种模型能够自动学习不同药物分子里的结构,不但可以掌握这些分子的不同位置是否存在特定的化学基团,还能够预测这些分子的特性。
▲本研究的图示(图片来源:参考资料[1])随后,研究人员们给这种模型提供了2335个用于“学习”的不同分子,这些分子中有美国FDA已经批准的药物,也有不少具有广泛生物活性的天然分子。研究人员们希望在训练之后,这种模型能够学会识别能有效杀死大肠杆菌的药物。
训练完毕后,是检验这套机器学习模型学习能力的时候了。研究人员们使用Broad研究所的一个化合物库,让这套模型从其中6111个分子里,寻找具有潜在抗菌潜力的分子。从中,这种模型认为一个分子具有很强的抗菌活性。有意思的是,这种分子原先是作为一种糖尿病药物而开发出来的,在结构上和已有的任何一种抗生素都明显不同。后续的一些研究,也表明该分子对人类细胞的毒性较低。
据麻省理工学院的新闻透露,研究人员们致敬经典科幻片《2001太空漫游》(2001: A Space Odyssey),将该分子命名为halicin(电影里的人工智能系统叫做HAL 9000)。随后,他们在培养皿里测试了halicin对多种耐药菌的杀菌效果,而结果令人欣喜!除了铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,一种难治的肺部病原体)之外,halicin对所有测试的耐药菌都有杀伤作用。
▲除了铜绿假单胞菌(蓝色)外,halicin在测试的几种耐药菌里,显示了良好的广谱抗菌活性(图片来源:参考资料[1])当然,培养皿中的结果,还不能代表活体动物上的抗菌疗效。于是,研究人员们又让小鼠感染上了一种超级耐药的鲍氏不动杆菌(A。 baumannii)。同样据麻省理工学院的新闻介绍,这种超级细菌能耐受已知所有的抗生素!而halicin再次显现出了神奇的效果——含有halicin的软膏在24小时内,就彻底清除了感染。
基于以上这些结果,研究人员们指出,halicin具有广谱的抗菌活性。而从机理上看,这是因为它能干扰细菌,不让它们形成跨膜的电化学梯度。一般情况下,这种电化学梯度能协助细菌产生能量。如果没有这种梯度,细菌就会死亡。研究人员们也提到,重塑电化学梯度的过程非常复杂,不是简单的几个突变就能完成的,因此这也最大程度上杜绝了耐药性的产生。
利用这套系统,研究人员们进一步在另一个数据库里筛选了数亿个分子,并从中找到了23个与现有抗生素结构迥异,且对人类细胞无毒性的潜在抗菌分子。这一筛选过程,只用了短短的3天时间。后续的研究也表明,其中8个分子的确有抗细菌的活性,2个分子的活性尤其强。科学家们也计划继续对这些分子进行研究和评估。
正如一些科学家所言,这项突破性的研究是抗生素药物研发的一个范式改变,有望提高我们发现新型抗生素的效率,给我们带来更多抗击超级细菌的武器。
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